Los tumores envían señales a los órganos diana para preparar las metástasis

Los tumores envían señales a los órganos diana para preparar las metástasis

Las integrinas, unas proteínas de las células tumorales, actúan como códigos postales, señalando a qué órgano emigrar

Cuerpo humano | 28/10/2015 – 18:48h

Los tumores envían señales a los órganos diana para preparar las metástasis

Reconstrucción digital de la distribución de exosomas tumorales (en verde) en pulmones de ratón durante la formación del nicho pre-metastásico Héctor Peinado | CNIO

Los tumores primarios envían una ‘avanzadilla de mensajeros’ a los órganos a los que emigrarán que se encargan de transformarlos y prepararlos para que después acojan a las células tumorales que podrían generar metástasis. Esos ‘mensajeros’, además, llevan unas etiquetas moleculares que, como si fueran los códigos postales de las cartas, les señalan a qué órganos en concreto deben dirigirse.

Este mecanismo, hasta ahora desconocido y que se describe en la revista Natureexplica por qué algunos tumores metastatizan en unos órganos y no en otros; predice dónde específicamente se producirá la metástasis tumoral; y abre la puerta a que se puedan desarrollar nuevos tratamientos terapéuticos preventivos.

Las metástasis son la causa de la mayoría de muertes por cáncer, ya que buena parte de los tumores primarios no afectan a órganos vitales, mientras que las metástasis sí lo hacen.  La investigación oncológica hasta el momento se había centrado en intentar dilucidar qué genes estaban implicados en permitir que las células cancerosas se extendieran por el organismo.  No obstante, eso no permitía predecir si un tumor iba a anidar en otro órgano ni en cuál.

“Quisimos ver si había algo que pudiéramos medir o detectar en sangre que nos ayudara a predecir esa migración del tumor primario a otro órgano donde generara metástasis. Y también si eso nos daba nuevas dianas moleculares que pudiéramos bloquear”, resume a Big Vang Héctor Peinado, jefe del Grupo de Microambiente y Metástasis del CNIO, y coautor del estudio.

Según esta investigación, en la que han participado más de 50 científicos de siete países, coliderados por la Universidad Cornell y el Hospital Memorial Sloan Kettering, ambos de Nueva York, los tumores envían millones de vesículas repletas de proteínas y contenido genético, llamadas exosomas, a través de la sangre hacia órganos determinados, como si fueran una especie de naves mensajeras o una avanzadilla de tropas. Una vez llegan a su destino, se encargan de preparar el terreno para que las células cancerosas más tarde puedan anidar, proliferar y así garantizar la supervivencia del tumor.

No es que los exosomas sean un mecanismo exclusivo de las células tumorales, sino que los emiten todas, sanas y cancerígenas, de forma constante como mecanismo de comunicación intercelular. La diferencia, en el caso de los tumores, es qué combinación de proteínas envían en esas ‘naves mensajeras’.

“Hemos visto que los exosomas tienen un papel crucial en la formación de las metástasis”, destaca Peinado, quien en un estudio previo en 2012 ya había observado que los tumores secretaban unas partículas que favorecían el proceso metastásico. “Entonces no analizamos si favorecían más a un órgano u otro, aunque teníamos la intuición de que era así. Por ese motivo emprendimos esta nueva investigación, para ahondar en el mecanismo de migración de un tumor de un órgano a otro y cómo esas partículas podrían estar dirigiendo el proceso”, añade.

Códigos postales

Los científicos observaron que los millones de exosomas secretados por el tumor saben adónde tienen que dirigirse porque poseen una especie de ‘etiquetas moleculares’, un grupo de proteínas, llamadas integrinas, que se encuentran en la membrana de los exosomas y que, como si fuera un código postal estampado en un sobre, son responsables de que estas vesículas tumorales lleguen a un órgano concreto y se acumulen allí.  También comprobaron que si ‘confundían’ al tumor cambiándole ese código postal, conseguían que colonizara otro órgano diferente.

En el estudio, han usado líneas celulares tumorales humanas y de ratón, así como modelos animales (roedores), así como plasma de 40 pacientes con cáncer de mama y de pulmón, obtenido antes de saber si iban a desarrollar metástasis y cuáles. Esto último permitió a los investigadores analizar las integrinas en las muestras y comprobar cómo aquellos que luego sufrieron metástasis de pulmón tenían unas y los que tuvieron metástasis de hígado, otras.

“Hemos determinado que existe una combinación de integrinas en los exosomas tumorales que predispone la formación de nichos metastásicos en órganos concretos, específicamente en pulmón e hígado”, dice Peinado, para quien aunque este mecanismo no es el único implicado, “nos ofrece una explicación acerca de cómo el tumor es capaz de preparar, al secretar esas proteínas específicas en los exosomas, un órgano en concreto. Gracias a eso, ahora podríamos ver las banderas que suelta ese tumor y eso nos permitiría predecir la metástasis”.

También han comprobado que, si bloquean integrinas específicas en tumores que metastatizan a órganos concretos, por ejemplo de mama a pulmón o de páncreas a hígado, se reducen las metástasis en esos órganos. Y eso abre la puerta al desarrollo de fármacos que se dirijan a actuar contra unas integrinas específicas. ”Uno de los principales escollos es que las integrinas no sólo se encuentran en el tumor, sino que están presentes en más órganos, por lo que habrá que dar con la combinación exacta de estas proteínas específicas para ese tumor para bloquearlas. Es una ventana terapéutica pero hay que desarrollarla”, apunta Peinado.

Test predictivos

Pero no sólo esas sondas mensajeras son importantes en el desarrollo de la metástasis. También el órgano receptor desempeña un papel clave. Los investigadores han descubierto que se dan una serie de señales moleculares que median la reacción del tejido de destino cuando  llegan los exosomas. Esas señales implican un aumento de un grupo de proteínas, las S100, asociadas a la inflamación, que es uno de los procesos vinculados al cáncer.

“El órgano que acoge la metástasis desempeña un papel importante porque está secretando las proteínas S100, cruciales, relacionadas con la inflamación local que permite a las células tumorales anidar. El sustrato, por tanto, es tan importante como la célula tumoral en el proceso metastásico”, indica Peinado.

El siguiente paso será ahora comprobar si estos resultados son trasladables al ser humano y validarlos con una cohorte mayor de pacientes a fin de poder desarrollar tests que permitan predecir el órgano en que se va a producir la metástasis y desarrollar fármacos que tengan como diana terapéutica esas integrinas.

Artículo de referencia:

Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis. Ayuko Hoshino et alNature (2015). doi:10.1038/nature15756

Leer más: https://www.lavanguardia.com/ciencia/cuerpo-humano/20151028/54437522907/tumores-primarios-envian-mensajeros-organos-metastasis.html#ixzz3q2Dctvaj
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